藥用玻璃與制劑相容性研究分析

一、注射劑與藥用玻璃相容性研究的目的和意義

藥品的包裝材料和容器是藥品的“第二生命"，它伴隨藥品的生產(chǎn)、流通、使用全過(guò)程，是藥品不可分割的一部分，其質(zhì)量關(guān)乎著(zhù)藥品的療效與人體安全健康。

藥用玻璃因其高阻隔性、耐高溫、易消毒、成本低、可回收、環(huán)境污染相對較小等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應用于各類(lèi)注射針劑、生物制品、血液制品及輸液制品等。尤其在注射劑藥品包裝中，占小容量注射劑藥品包裝的絕大部分。

近年來(lái)，藥用玻璃包裝的注射劑藥品因“玻屑"問(wèn)題而被抽檢不合格或召回的案例不斷發(fā)生。2012年底，藥監總局緊急叫停碳酸氫鈉注射液所用的普通鈉鈣玻璃瓶包裝，原因是這種玻璃容易與堿性物質(zhì)發(fā)生反應生成硅酸鹽玻屑。2015年7月，某鹽酸多巴酚丁胺注射液被藥監部門(mén)抽檢為劣藥，經(jīng)調查發(fā)現藥品本身沒(méi)有質(zhì)量問(wèn)題，而是注射液玻璃瓶出了問(wèn)題，檢查人員在玻璃瓶里發(fā)現了玻璃顆粒和碎屑，屬于可見(jiàn)異物。

即使在發(fā)達國家，藥用玻璃與注射劑相互作用產(chǎn)生質(zhì)量問(wèn)題的案例也時(shí)有發(fā)生。如2010年及2011年，歐美藥品市場(chǎng)發(fā)生大量涉及玻璃包裝注射劑產(chǎn)品的召回。召回的主要原因，是藥品和玻璃包材不相容，在儲存期內發(fā)生非常細小的碎片剝離，導致嚴重安全隱患。

然而，即使選用高質(zhì)量的藥用玻璃包材包裝合格藥品，也不一定能得到合格的包裝系統，注射劑與藥用玻璃兩者之間存在相容性的問(wèn)題，只有適宜的包裝系統才能保證藥品質(zhì)量。而藥用玻璃是否“適宜"藥品，關(guān)鍵在于二者的相容性試驗研究。

綜上所述，為保證藥品質(zhì)量，應當在選擇符合各國藥典標準的高質(zhì)量藥用玻璃包材基礎上，開(kāi)展充分的相容性研究。

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二、注射劑與藥用玻璃相容性研究的法規要求

相對于歐美發(fā)達國家，我國相容性研究開(kāi)展的比較晚。隨著(zhù)因藥用玻璃產(chǎn)生“玻屑"導致注射劑被召回的事件逐漸增多，國家食品藥品監督管理局2012年11月下達了《關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監督管理的通知》。明確要求注射劑產(chǎn)品與所用藥用玻璃的相容性研究應符合《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》等相關(guān)技術(shù)指導原則的要求。凡不符合的，必須立即停止使用該藥用玻璃包裝，并重新開(kāi)展規范的研究。嚴防選用不恰當藥用包裝材料造成藥品質(zhì)量問(wèn)題。

文件通知還指出，生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的注射劑由于風(fēng)險較高，包材選擇時(shí)應采用雙1級藥用玻璃或其他適宜的包材。

為規范和指導化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究工作，保障試驗研究的質(zhì)量，國家食品藥品監督管理局與2015年7月制定發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》，旨在為注射劑藥品更加合理地選擇藥用玻璃包材及評價(jià)藥用玻璃包材的穩定性給出具有實(shí)際操作意義的指導性意見(jiàn)。

為規范和指導化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究工作，保障試驗研究的質(zhì)量，國家食品藥品監督管理局與2015年7月制定發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》，旨在為注射劑藥品更加合理地選擇藥用玻璃包材及評價(jià)藥用玻璃包材的穩定性給出具有實(shí)際操作意義的指導性意見(jiàn)。

由此可見(jiàn)，國家對于藥包材的質(zhì)量問(wèn)題愈發(fā)重視，對于藥品包裝材料與藥物相容性研究的要求也愈發(fā)嚴格。在這一趨勢下，藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇符合國際主流標準的藥包材并開(kāi)展對應相容性研究，無(wú)疑是發(fā)展眼光的選擇。

三、相容性研究遇到的問(wèn)題及展望

據報道，近年來(lái)我國獲批的安瓿生產(chǎn)企業(yè)已有近百家，但其中只有十余家在生產(chǎn)中性硼硅玻璃和高硼硅玻璃安瓿。原因在于我國藥用玻璃企業(yè)規模偏小，自主科研能力弱。其次是在新醫改等政策下，普藥主導著(zhù)整個(gè)市場(chǎng)，中性硼硅玻璃和高硼硅玻璃安瓿在價(jià)格方面不具備競爭力，很多醫藥企業(yè)為了降低成本最終選擇了低硼硅玻璃安瓿產(chǎn)品，從而導致目前國內市場(chǎng)上流通的大多是采用低硼硅玻璃制成的藥包材。

此外，由于我國開(kāi)展相容性研究起步較晚，藥用玻璃與注射劑相容性研究的指導性原則直到2015年才發(fā)布，加上目前我國藥用玻璃企業(yè)規模小，研發(fā)能力有限，對相容性研究開(kāi)展不夠深入。而低硼硅玻璃質(zhì)量不穩定，產(chǎn)生玻屑，脫片等問(wèn)題愈發(fā)引起了藥監部門(mén)的關(guān)注。

隨著(zhù)審評審批綜合改革，藥品注冊報批方式的不斷優(yōu)化，藥包材關(guān)聯(lián)審評已經(jīng)到來(lái)。關(guān)聯(lián)審評最重要的意義在于對包材、輔料注冊管理方式進(jìn)行調整，改變此前分別對包材、輔料單獨注冊審批的方式，取而代之的是申報藥品制劑的同時(shí)進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評。這意味著(zhù)藥品生產(chǎn)企業(yè)應在藥物早期研發(fā)時(shí)就與藥包材企業(yè)協(xié)同開(kāi)展相容性研究，選擇適宜的包裝材料。

有鑒于此，藥品生產(chǎn)企業(yè)選取具有優(yōu)秀科研能力的國際供應商以及高質(zhì)量的藥包材產(chǎn)品，在藥物研發(fā)早期就協(xié)同開(kāi)展相容性研究，對藥品制劑的國內外申報及關(guān)聯(lián)審評或許是現有市場(chǎng)條件下的明智之舉。

四、各國對藥用玻璃的分類(lèi)

目前，中國參考ISO 12775:1997（E）分類(lèi)方法，根據三氧化二硼（B2O3）含量和平均線(xiàn)熱膨脹系數（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，簡(jiǎn)稱(chēng)COE）的不同將玻璃分為兩類(lèi)：即硼硅玻璃和鈉鈣玻璃，其中將硼硅玻璃又分為高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如下表所示。

美國、歐洲以及日本對玻璃的分類(lèi)與我國不同，但其分類(lèi)思路基本一致，如下表所示。

五、注射劑與玻璃包裝容器的相互作用

注射劑的藥物與玻璃包裝容器可發(fā)生物理化學(xué)反應。常見(jiàn)的反應有：某些藥物對酸、堿、金屬離子等敏感，如果玻璃中的金屬離子和/或鍍膜成分遷移進(jìn)入藥液，可催化藥物發(fā)生某些降解反應，導致溶液顏色加深、產(chǎn)生沉淀、出現可見(jiàn)異物，藥物降解速度加快等現象；玻璃中的鈉離子遷移后，導致藥液pH值發(fā)生變化，某些毒性較大的金屬離子或陽(yáng)離子基團遷移進(jìn)入藥液也會(huì )產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險。

對于某些微量、治療窗窄、結構上存在易與玻璃發(fā)生吸附官能團的藥物，或是處方中含有微量功能性輔料（如抗氧劑，絡(luò )合劑）的藥物，玻璃容器表面可能會(huì )產(chǎn)生吸附作用，使藥物劑量或輔料含量降低。

注射劑會(huì )對玻璃內表面的耐受性產(chǎn)生影響，降低玻璃容器的保護作用和功能性，甚至導致玻璃網(wǎng)狀結構破壞致使其中的成分大量溶出并產(chǎn)生玻璃屑或脫片，引發(fā)安全性問(wèn)題。影響玻璃內表面耐受性的因素包括玻璃容器的化學(xué)組成、生產(chǎn)工藝、成型后的處理方式，以及藥物制劑的處方（組成成分、離子強度、絡(luò )合劑、pH值）、滅菌方式等。

六、相容性研究的步驟

相容性研究?jì)热輵òb容器對藥品的影響以及藥品對包裝容器的影響，主要分為如下六個(gè)步驟：

1）確定直接接觸藥品的包裝組件；

2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程，如：玻璃容器的生產(chǎn)工藝（模制或管制）、玻璃類(lèi)型、玻璃成型后的處理方法等，并根據注射劑的理化性質(zhì)對擬選擇的玻璃容器進(jìn)行初步評估；

3）對玻璃包裝進(jìn)行模擬試驗，預測玻璃容器是否會(huì )產(chǎn)生脫片以及其他問(wèn)題；

4）進(jìn)行制劑與包裝容器系統的相互作用研究，主要考察玻璃容器對藥品的影響以及藥品對玻璃容器的影響，應進(jìn)行藥品常規檢查項目檢查、遷移試驗、吸附試驗，同時(shí)對玻璃內表面的侵蝕性進(jìn)行考察；

5）對試驗結果進(jìn)行分析，安全性評估和/或研究；

6）對藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結，得出包裝系統是否適用于藥品的結論。

玻璃容器相容性研究決策樹(shù)如下。