新興納米核酸遞送系統
1990年，Wolff等人首實(shí)現了活ti核酸轉染。隨后科學(xué)家基于該理論研發(fā)出了核酸疫苗，并且實(shí)現了大規模工業(yè)化生產(chǎn)。三十年磨一劍，在2020年肆虐時(shí)，人們首使用了核酸（包括DNA與RNA）疫苗進(jìn)行反擊，其有效保護率有目共睹。核酸遞送系統是RNA疫苗中*的成分，一直是核酸疫苗研發(fā)中的重點(diǎn)。一個(gè)好的遞送系統能夠提高RNA在體內的有效利用率，讓1毫克RNA發(fā)揮出10毫克的效果。
在遞送系統研發(fā)與應用的過(guò)程中，脂質(zhì)體（Liposome）脫穎而出，已被批準用于多種臨床藥物的遞送，例如抗ai藥物Doxil。在脂質(zhì)體的基礎上，科學(xué)家研發(fā)了結構更穩定且遞送效率更高的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）用于核酸遞送。2018年，FDA批準了世界LNP-RNA藥物Onpattro用于治轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。此后，2020年*上市的輝瑞與莫德納RNA疫苗均使用LNP作為載體，這足以證明LNP優(yōu)的遞送效率與廣的應用前景。目前還有針對狂犬病、流感、卵巢ai、丙酸血癥等多種不同疾病的LNP-核酸疫苗/藥物正在進(jìn)行臨床實(shí)驗。
同時(shí)，隨著(zhù)科學(xué)家的不斷探索，近年來(lái)一些新興的納米材料也展現出了作為核酸疫苗遞送載體的前景，值得業(yè)內人士關(guān)注：
1.聚乙烯亞胺（PEI）
PEI是一種陽(yáng)離子有機高分子聚合物，可以有效地吸附帶負電荷的核酸并保護其不被酶降解。該材料易于大批量合成、易于負載核酸產(chǎn)品。同時(shí)，陽(yáng)離子聚合物能夠有效的將核酸釋放到細胞漿內，具有很高的核酸轉染效率，因此PEI是很有前景的核酸遞送材料。與脂質(zhì)體類(lèi)似，商品化的PEI制劑被廣用于體內/體外的核酸遞送。但PEI有一定的毒性，目前的研究方向旨在用少量PEI修飾一些無(wú)毒的納米材料，從而制備低毒性的遞送系統。目前，基于PEI的抗流感RNA疫苗已進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗。
2. 聚乳酸（PLA）
作為另一種高分子聚合物，PLA則是一種FDA批準的安全醫用材料。PLA納米顆粒能夠有效的被免疫細胞吞噬，是一種理想的疫苗遞送系統。但由于PLA是陰離子聚合物，其核酸負載能力很低，需要適當的修飾才能夠用于核酸遞送。2019年，陽(yáng)離子肽修飾后的PLA納米顆粒被成功用于遞送RNA疫苗并誘導免疫反應，具有開(kāi)發(fā)HIV疫苗的潛力。
3. 磷酸鈣（CP）
CP是一種典型的無(wú)機材料，廣存在于骨骼和牙齒中，安全無(wú)毒。同時(shí)，CP具有免疫刺激的能力，其作為FDA批準的佐劑已經(jīng)被廣應用在傳統疫苗中。二十世紀以來(lái)，由于納米尺寸的CP具有很高的核酸負載能力，開(kāi)始被用于核酸遞送的研究。北卡羅萊納大學(xué)的Huang教授研發(fā)的脂質(zhì)包被磷酸鈣（LCP）納米顆粒，具有良好的核酸遞送與免疫刺激效果。于2018年完成的動(dòng)物研究證明，基于LCP的黑色素瘤與三陰乳腺aiRNA疫苗安全有效。
4. 富精氨酸多肽
細胞穿膜肽（CPP）是一種新興的遞送系統，能夠有效的將各類(lèi)藥物運送至細胞中。帶負電的核酸能夠纏繞在陽(yáng)離子CPP骨架上，形成納米級復合體。RALA富精氨酸多肽是一種典型的陽(yáng)離子細胞穿模肽，可用于RNA疫苗的遞送并激免疫反應，非常具有應用前景。CPP還可用于其他納米顆粒的表面修飾，進(jìn)而提高其遞送效率?；诟痪彼岫嚯?納米金的遞送系統已在國內申報。
5. 磷酸鈣（CP）
CP是一種典型的無(wú)機材料，廣存在于骨骼和牙齒中，安全無(wú)毒。同時(shí)，CP具有免疫刺激的能力，其作為FDA批準的佐劑已經(jīng)被廣應用在傳統疫苗中。二十世紀以來(lái)，由于納米尺寸的CP具有很高的核酸負載能力，開(kāi)始被用于核酸遞送的研究。北卡羅萊納大學(xué)的Huang教授研發(fā)的脂質(zhì)包被磷酸鈣（LCP）納米顆粒，具有良好的核酸遞送與免疫刺激效果。于2018年完成的動(dòng)物研究證明，基于LCP的黑色素瘤與三陰乳腺aiRNA疫苗安全有效。
目前，核酸疫苗已經(jīng)在多個(gè)臨床實(shí)驗中取得成效，而RNA疫苗的成功也為市場(chǎng)注入了信心。目前積累的HIV、ai癥核酸疫苗技術(shù)將在未來(lái)十年內爆發(fā)。因此，相關(guān)的納米核酸遞送系統的開(kāi)發(fā)與應用是世界學(xué)術(shù)界與工業(yè)界的關(guān)注重點(diǎn)之一。一個(gè)遞送系統的穩定性、核酸負載能力、細胞穿入效率、安全性、制備難度/成本幾個(gè)指標往往難以兼得。目前的LNP系統也還達不到，開(kāi)發(fā)質(zhì)優(yōu)價(jià)廉、更加安全的遞送系統勢在必行。隨著(zhù)中國在材料科學(xué)領(lǐng)域的不斷突破，讓我們期待下一代自主核酸遞送系統能夠早日上市。
